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科學家揭示了免疫檢查點蛋白PDL2的調控方式 這對免疫治療具有潛在的影響

在與免疫相關的疾病中,治療通常涉及鑒定引起免疫失調的分子,并使用藥物靶向。由于免疫細胞在癌癥進展中的重要作用,這種類型的免疫療法也用于癌癥治療。一種這樣的潛在治療靶標是稱為PD-L2的“免疫檢查點”蛋白,其在稱為樹突狀細胞(DC)和巨噬細胞的免疫細胞中特異性表達。PD-L2在調節不同類型的免疫細胞(包括抑制T細胞)中起著各種重要的作用。毫不奇怪,該分子已被廣泛用作免疫學和癌癥免疫學中的靶蛋白。但是,盡管進行了多年的研究,但至今仍不清楚該蛋白質如何被調控。

最近,由西山千春(Chiharu Nishiyama)教授領導的東京科學大學的一組研究人員朝著這個方向邁出了重要的一步。在《免疫學雜志》上發表的一項新研究中,科學家們更深入地研究了PD-L2調控的遺傳和分子基礎。Nishiyama教授說:“在我們的研究中,我們研究了PD-L2的基因表達機制,PD-L2是在DC和巨噬細胞中特異性表達的細胞表面分子。”

科學家首先關注DC,DC訓練其他免疫細胞(例如T細胞)以啟動對外來分子和癌細胞的防御反應。在DC中,PD-L2充當“檢查點”,以確保免疫細胞不會錯誤地破壞健康細胞。由于基因“Pdcd1lg2”負責編碼PD-L2蛋白,因此科學家希望了解該基因的調控方式?;蛲ㄟ^一系列協調的細胞事件表達其編碼的蛋白質,這些事件包括DNA中由稱為“轉錄因子”的蛋白質引起的結構變化,該蛋白質與DNA上特定的“調控”位置結合。由于科學家們想知道PD-L2調節的確切事件,。先前的研究表明,稱為PU.1的轉錄因子參與了其他類似免疫細胞的發育??茖W家們想知道:PU.1是否也參與PD-L2表達?Nishiyama教授解釋說:“先前的研究表明,PU.1在非樹突狀免疫細胞上的人工表達將這些細胞轉化為DC。這使我們認為,PU.1是否在PD-L2的表達中起任何作用,PD-L2是其中的一種。 DC的突出表面蛋白。”

首先,科學家們研究了“敲低” PU.1和其他一些蛋白質在細胞模型中的作用。他們發現,在沒有PU.1及其相關分子IRF4的情況下,PD-L2的表達受到嚴重損害。一旦清楚PU.1和IRF4參與了PD-L2的表達調控,科學家們就使用諸如“染色質免疫沉淀”之類的技術進行了隨后的實驗,以確切了解這是如何發生的。他們發現PU.1和IRF4一起結合到DNA上稱為“ EICE序列”的區域,并刺激Pdcd1lg2的表達?;?。還已經清楚的是,PU.1通過誘導“組蛋白”蛋白質中的化學變化而間接地將DNA分子改變為“松弛”形式,所述組蛋白以其“濃縮”形式與DNA結合。這些化學變化也稱為“表觀遺傳修飾”,并形成了這些細胞中基因/蛋白質表達的重要調控機制。

總而言之,這項研究揭示了PD-L2蛋白調控中發生的分子事件。這為進一步開發可在免疫疾病中調節該蛋白的藥物鋪平了道路。Nishiyama教授總結說:“我們相信我們的發現對于改善針對免疫系統介導的疾病的治療方法具有巨大的潛力。”

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