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融合蛋白有望治療肺動脈高壓

肺動脈高壓(PAH)是一種隱性疾病。癥狀可能開始緩慢,甚至在癥狀出現之前,廣泛的損害已導致小動脈阻塞,導致肺部血壓升高。當癥狀-最明顯的是呼吸急促-變得嚴重到足以使PAH患者尋求治療并獲得明確的診斷時,該患者在5年生存的機會略高于目前可用的治療方法的50%。

布萊根婦女醫院的心血管醫學專家Paul B. Yu醫學博士一直在研究PAH超過15年,以更好地了解肺部血管因疾病而丟失的基本過程。在《科學轉化醫學》雜志上發表的一篇論文中,于的實驗室成員以及布萊根婦女醫院和Acceleron Pharma的合著者闡明了可能導致血管破壞的潛在生物途徑。他們的結果為為什么稱為激活素和生長與分化因子(GDF)的蛋白質可能導致肺血管疾病的生物學解釋提供了解釋,并為目前處于臨床試驗中的激活素/ GDF阻斷藥物sotatercept如何幫助治療患者提供了解釋患有肺動脈高壓。

“我們很高興為索他西普的臨床前驗證做出貢獻,并增進了我們對驅動肺動脈高壓的信號分子的理解。”于說。“我們希望這些進展將為這種令人難以置信的令人困擾的疾病帶來新的治療選擇。”

當前,用血管擴張劑治療PAH以加寬肺血管并增加血流量。Yu和他的團隊發現了可能有助于更直接地影響潛在疾病過程的生物學見解。以前的研究表明,PAH有可遺傳的形式-某些基因中的突變可能影響動脈循環的發育,成熟和重塑。這些基因涉及兩個途徑:骨形態發生蛋白(BMP)信號傳導和轉化生長因子-β(TGFβ)信號傳導。認為BMP具有保護作用,高水平的TGF-β具有破壞性,但具體的機制尚不清楚。也有跡象表明還涉及另外兩個密切相關的配體,稱為GDF和激活素。這些在生殖生物學中起著重要的作用,

在他們的科學轉化醫學中Yu和同事在論文中提出了來自人類和嚙齒動物模型的數據,以將這些不同的蛋白質分子緊密地聯系起來。研究小組發現,患有PAH和嚙齒動物模型的患者的肺部病變中激活素A,GDF8和GDF11的水平升高。然后,研究小組測試了當他們添加“配體陷阱”(一種捕獲GDF和激活素,阻斷其活性的融合蛋白)時會發生什么。該團隊發現,通過恢復組成血管壁的細胞的增殖與細胞死亡之間的更正常平衡,該融合蛋白在治療PAH和預防血管重塑方面比血管擴張劑更有效。在嚴重疾病的后期階段對小鼠模型進行治療時,盡管先前有損傷,但這種治療仍增加了開放的肺血管數量,

“出乎意料的是,GDF和激活素在PAH中發揮如此重要的作用,但如果它們有助于驅動肺血管疾病,則可能有助于解釋為什么針對這些配體的療法可能有效地抗PAH。我們的研究表明, PAH的中央遺傳途徑是很容易處理的,可以用作藥物靶標。”共同主要作者,百翰大學Yu小組資深成員Peiran(Brian)Yang博士說。

目前正在研究配體阱作為PAH的治療方法。該陷阱的人類版本被稱為sotatercept,最近被美國食品和藥物管理局(FDA)授予“孤兒藥”和“突破性療法”稱號。

sotatercept的生產商Acceleron Pharma最近宣布了PULSAR的結果,這是一項針對PAH患者的2期試驗。與安慰劑相比,接受sotatercept治療的患者的試驗主要終點是肺血管阻力(PVR)在統計學上顯著降低。由Acceleron贊助,部分由Brigham研究人員領導的SPECTRA是第二個第二階段試驗,將繼續評估sotatercept在PAH患者中的療效和安全性。SPECTRA試驗正在進行中,目前正在招募患者。

“仍然有許多懸而未決的問題,但是隨著臨床試驗中與臨床相關的變化程度的增加,加上我們對疾病生物學的更深刻理解,導致這種疾病的原因以及我們如何能夠使用該知識的故事對待以一種連貫的方式走到一起。”

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