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基于離子液體的技術可提供RNA治療劑來局部阻斷小鼠中的牛皮癬相關基因

牛皮癬是一種慢性皮膚病,會導致發癢,發紅,鱗片狀斑點,困擾著全球超過800萬美國人和1.25億人。諸如類固醇的小分子藥物可以穿透皮膚來治療該病,但是它們會引起皮膚刺激和變薄,并且其功效會隨著時間的流逝而降低。已經開發出針對與牛皮癬相關的特定炎癥相關分子的抗體,但是由于無法通過皮膚遞送,因此使用針頭和注射器注射它們,這限制了它們的接受度,并且可能具有負面的全身性副作用。

哈佛大學Wyss生物啟發工程研究所和約翰·保爾森工程與應用科學學院(SEAS)的一組研究人員通過使用離子液體(IL)組合成功遞送了小分子干擾RNA(siRNA),從而規避了這些局限性,在牛皮癬的小鼠模型中直接將其用于皮膚治療,可顯著降低炎癥性細胞因子水平和牛皮癬癥狀,而不會產生全身性副作用。該研究今天發表在《科學進展》上。

第一作者Abhirup Mandal博士說:“與其他已證明可以將核酸輸送到皮膚的技術相比,我們的IL平臺在可調性,出色的安全性和經濟的規模擴大方面提供了獨特的機會,”曾任Wyss研究所和SEAS的博士后研究員,現在是CAGE Bio的高級研究科學家。“我們認為,大分子的有效局部給藥將徹底改變諸如牛皮癬之類的使皮膚衰弱的疾病的治療選擇。”

運行模擬以預測實際成功

合成siRNA是非編碼雙鏈RNA分子,通常用于生物學研究中,通過破壞基因的RNA轉錄本來“沉默”靶基因。這種能力也使它們成為治療疾病和病癥的極具吸引力的候選人,而無需修飾患者細胞中的DNA。但是,由于RNA較大,親水性分子,因此難以在細胞中使用,因為它們難以穿越細胞的疏水膜。

Wyss研究所和SEAS的團隊使用最近發現的一類稱為離子液體(ILs)的材料解決了這一難題,離子液體本質上是在室溫下呈液態的鹽?;谠缙谘芯縄L與脂質相互作用的研究,研究人員預感IL可以穩定siRNA并提高其在脂質細胞膜上的滲透,從而實現局部基因沉默。

該團隊首先創建了一個包含不同IL的庫,然后測試了它們的組合,以查看具有所要尋找的物理和化學性質的IL。他們選擇了CAGE(膽堿和香葉酸)和CAPA(膽堿和苯丙酸)這兩種混合物,以幫助相關的siRNA分子保持其結構完整性,并提高siRNA在體外對豬皮的滲透性。當他們將CAGE + CAPA混合物作為粘稠的局部液體涂在活著的老鼠的皮膚上時,他們沒有發現發炎或刺激,表明它是無毒的。

由于IL是一種相當新的材料,因此預測其與將要交付的貨物之間的相互作用具有挑戰性。研究人員與合著者查爾斯·賴利(Charles Reilly)博士進行了合作,該研究是威斯研究所(Wyss Institute)的生物啟發性治療和診斷平臺的高級研究員,進行分子動力學模擬以建模和了解CAGE + CAPA解決方案如何與siRNA相互作用。和細胞膜在分子水平上。從這些模擬中觀察到的結果預測,這種IL-siRNA復合物由于其組成離子與RNA堿基對的強烈化學相互作用而具有出色的穩定性。該模型還表明,這導致細胞膜更高的滲透,因為IL中的離子能夠緊密堆積在一起,形成聚集體,從而增強了復合物的功能。

打破障礙

研究小組配備了有效的運載工具,然后將其與一種特定的siRNA偶聯,該siRNA旨在沉默一個名為NFKBIZ的基因,該基因與銀屑病中涉及的多種炎癥分子的上調有關。他們將CAGE + CAPA混合物與siRNA一起應用于牛皮癬樣病狀小鼠的皮膚四天,然后將這些小鼠與接受了CAGE + CAPA和對照siRNA的其他小鼠(僅CAGE + CAPA或不給予)進行比較治療。

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